Feedback AAD 2018

REPORT

Dermatite atopica

Dermatite atopica: una malattia sistemica guidata da citochine con implicazioni per la terapia

Presentato da: Emma Guttman, MD, PhD, FAAD
Professor of Dermatology and Vice Chair of the Dept. of Dermatology, the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

La dermatite atopica (DA) è la più comune malattia della pelle infiammatoria cronica che spesso precede lo sviluppo di allergia alimentare da asma. Studi basati su popolazione negli USA suggeriscono che la prevalenza sia del 15-25% circa per i bambini e del 3-7% per gli adulti.1,2 Circa il 20-30% dei pazienti hanno DA moderata-grave, il che dimostra ulteriormente la grande necessità non soddisfatta di terapie sicure ed efficaci per il controllo a lungo termine della malattia sia nei bambini sia negli adulti.

La fisiopatologia della DA è molto più complessa di quella della psoriasi, e la DA ha presentato difficoltà per l’ulteriore sviluppo di farmaci perché l’approccio ottimale è stato difficile da distinguere. Le aziende farmaceutiche non erano sicure se “attaccare” la DA dalla prospettiva della risposta immunitaria o da quella della barriera della pelle poiché entrambe le strategie terapeutiche hanno mostrato efficacia nel trattamento della DA. È stato dimostrato che la DA e la psoriasi hanno poche somiglianze sia a livello tissutale sia a livello cellulare (Tabella).3 Infatti, queste malattie infiammatorie mediate da cellule T sono simili relativamente al fatto che i cheratinociti dell’epidermide rispondono a citochine derivate dalle cellule T alterando le risposte di crescita e differenziazione, rendendo ragione di parti maggiori del fenotipo complessivo della malattia.4>

  • DA e psoriasi sono comuni malattie infiammatorie della pelle mediate da cellule T.
  • Ci sono molte somiglianze a livello di tessuto e cliniche tra psoriasi e DA.
  • Differenti fenotipi DA sono associati con quadri distinti di attivazione (o soppressione) degli assi polari immunitari e delle corrispondenti risposte tissutali.
  • È emerso un nuovo paradigma per la fisiopatologia di DA che è centrato su anormalità immunitarie.
  • Sulla base della ricerca recente, comprese le metanalisi, sta diventando più chiara una correlazione tra DA e manifestazioni cardiovascolari.5
  • DA è una malattia sistemica e dovrebbe essere diagnosticata e trattata come tale, comprese le comorbilità associate come la malattia cardiovascolare (MCV) e le infezioni.
  • Dupilumab ha dimostrato efficacia sia contro i difetti immunitari sia contro i difetti della barriera nella gestione della DA.

Sebbene DA e psoriasi abbiano somiglianze significative, in particolare in termini del numero elevato di cellule T nel derma e nell’epidermide, è stato osservato che le citochine prodotte dalle cellule T erano molto differenti nelle due malattie.3,4 La psoriasi è una malattia ampiamente guidata da cellule T Th17 e associata attivazione IL-17, mentre DA ha una forte componente Th2 associata con iperproduzione IL-4 e IL-13.3 La psoriasi rappresenta un esempio di malattia guidata da una singola via immunitaria polare, mentre due sottogruppi di cellule T (Th2 e Th22) sono comunemente presenti nella DA e attivati nei maggiori sottotipi di DA.6 Pertanto, la psoriasi è centrata su risposte di tipo 17, mentre la DA è centrata sul tipo 2 e sul tipo 22 con una polarizzazione comune di tipo 1 nelle lesioni croniche.6

È stato suggerito un nuovo paradigma di patogenesi DA che riconosce l’importanza di determinare appunto la patogenesi come un problema di barriera o come un’anormalità immunitaria come pure il riconoscimento dell’attivazione progressiva degli assi immunitari Th2 e Th22 dalle fasi acute a quelle croniche di DA.7 Dal momento che la malattia probabilmente incorpora un’anormalità immunitaria, è questa anormalità immunitaria che perpetua il fenotipo della malattia. Tale processo inizia con l’aumento delle citochine nella pelle non lesa, con aumenti nella malattia acuta, ed è ulteriormente amplificato nella pelle cronica. Queste citochine conducono a numerose modificazioni come la downregolazione dei peptidi antimicrobici, la downregolazione delle misure di barriera (filaggrina, loricrina e lipidi), ciclo prurito/grattamento e sviluppo di iperplasia – tutti elementi che portano a malattia cronica.

E’ ben noto che la psoriasi è una malattia sistemica, ma la ricerca recente ha dimostrato la natura sistemica della DA mostrando che i pazienti con DA hanno un’attivazione immunitaria più elevata dei pazienti con psoriasi con la stessa attività di malattia moderata-grave.8,9 Inoltre, pazienti con DA hanno aumentati livelli di cellule T attivate, citochine circolanti e marcatori CVD. A rafforzare ulteriormente il legame cardiovascolare è stata una metanalisi eseguita da Ewald nel 2015 che ha notato un aumento del sistema di segnalazione aterosclerotico in pazienti con DA.5 Altri due studi che hanno mostrato un’associazione tra MCV e DA includevano rilievi da Silverberg (MCV e infarto miocardico) e Hjuler (calcificazioni delle arterie coronarie) nel 2015.10,11 Anche la proteina C-reattiva sierica (CRP) ha mostrato una forte correlazione con la gravità della DA, anche più della lattato-deidrogenasi, e il dosaggio di CRP viene raccomandato nei pazienti con DA moderata-grave.12

Per saperne di più circa i differenti assi immunitari coinvolti nella DA, i ricercatori stanno studiando dupilumab, un anticorpo monoclonale IL-4Rα che inibisce potenzialmente sia il sistema di segnalazione di IL-4 che quello di IL-13. È stato mostrato che dupilumab downregola le citochine Th2 e downregola i marcatori Th17 e Th22, con risultati significativi ad un dosaggio di 300 mg e risultati misti a 150 mg.13,14 La dose di 300 mg di dupilumab ha dimostrato anche una riduzione statisticamente significativa della cheratina 16, un marcatore di proliferazione, che mostra un miglioramento nell’iperplasia.14

Dupilumab ha mostrato anche una significativa inversione del fenotipo già alla settimana 4 come alla settimana 16:15

  • settimana 4: miglioramento del 57,8% dal basale in confronto con il -7,6% con placebo (p<0,001)
  • settimana 16: miglioramento del 95,2% in confronto con il 38% con placebo (p<0,001).

Anche in analisi immunoistochimiche, dupilumab ha annullato i difetti di barriera DA compresi l’iperplasia, ha migliorato le lesioni della pelle, ha ridotto l’espressione della cheratina 16, ha diminuito lo spessore epidermico e ha normalizzato la filaggrina.15

Messaggi chiave

  • DA è una malattia sistemica che può avere implicazioni cardiovascolari.
  • DA è una malattia reversibile, immuno-mediata che interessa molteplici vie citochiniche.
  • Dupilumab ha mostrato efficacia sia nella patologia immunologica che in quella collegata alla barriera.


REFERENZE

Dichiarazione della relatrice: la relatrice ha dichiarato che non esistono potenziali conflitti di interesse pertinenti ai contenuti di questa presentazione.

Scritto da: Debbie Anderson, PhD

Rivisto da: Victor Desmond Mandel, MD


TUTTI I REPORT

Acne

Acne: cosa c’è di nuovo

Hillary E. Baldwin, MD, FAAD

Dermatite atopica

Un aggiornamento sulla terapia topica per la dermatite atopica

Amy S. Paller, MD, FAAD

Dermatite atopica

Dermatite atopica: nuovi sviluppi

Lawrence F. Eichenfield, MD, FAAD

Cosmetica e cosmeceutica

Cosmeceutici: naturalmente assurdi…

Zoe Diana Draelos, MD, FAAD

Cosmetica e cosmeceutica

Dermatologia cosmetica: hot topics

Anthony V. Benedetto, DO, FAAD

Oncologia, Melanoma

Tumori della pelle nei bambini: aggiornamenti 2018

Jane M. Grant-Kels, MD, FAAD

Oncologia, Melanoma

Melanoma: aggiornamento 2018

Allan C. Halpern, MD, FAAD

Oncologia, Melanoma

Strategie nell’attuale gestione del melanoma

Daniel Ethan Zelac, MD, FAAD

Capelli

Questioni di capelli: cosa c’è di nuovo per l’alopecia

Wilma Fowler Bergfeld, MD, FAAD

Malattie infettive

L’HIV nel 2018

Kieron S. Leslie, MD, MBBS, MRCP, DTM&H

Malattie infettive

Aggiornamenti in tema di sifilide

Theodore Rosen, MD, FAAD

Psoriasi

Biologici e psoriasi: aggiornamenti

Mark Lebwohl, MD, FAAD