A dermatite atópica (DA) é a doença inflamatória crônica da pele mais comum; ela costuma preceder o desenvolvimento de alergia alimentar e asma. Estudos populacionais feitos nos Estados Unidos sugerem uma prevalência em torno de 15% a 25% em crianças e 3% a 7% em adultos.^1,2 Aproximadamente 20% a 30% dos pacientes sofrem de DA moderada a grave, o que confirma ainda mais a grande necessidade não atendida de terapias seguras e eficazes para controle da doença no longo prazo, tanto em crianças quanto em adultos.

A fisiopatologia da DA é muito mais complexa que a da psoríase, o que dificultou o desenvolvimento de mais medicamentos pela dificuldade em se definir a melhor abordagem. A indústria farmacêutica não tinha certeza se deveria atacar a DA pelo ângulo da resposta imune ou da barreira cutânea, porque ambas as estratégias terapêuticas tem se mostrado eficazes no tratamento da DA.

Foi demonstrado que a DA e a psoríase têm poucas semelhanças, tanto no nível celular quanto tecidual (Tabela).³ Na verdade, essas doenças inflamatórias mediadas por células T são semelhantes no sentido de que os queratinócitos epidérmicos respondem a citocinas derivadas de células T alterando suas respostas de diferenciação e crescimento, o que contribui em grande parte para o fenótipo geral da doença.⁴

• DA e psoríase são doenças inflamatórias mediadas por células T comuns da pele.
• Há muitas semelhanças clínicas e teciduais entre psoríase e DA.
• Diferentes fenótipos de DA estão associados a padrões distintos de ativação (ou supressão) de eixos imunes de polaridade e suas respostas teciduais correspondentes.
• Um novo paradigma está se estabelecendo na fisiopatologia da DA, que tem como foco as anormalidades imunológicas.
• Com base em pesquisas recentes, incluindo metanálises, vem se tornando mais evidente a correlação entre DA e manifestações cardiovasculares.⁵
• A DA é uma doença sistêmica que deve ser diagnosticada e tratada como tal, incluindo as comorbidades a ela associadas, como doença cardiovascular e infecções.
• Dupilumabe demonstrou eficácia no combate aos defeitos de barreira e imunológicos da DA.

Embora DA e psoríase tenham semelhanças significativas, especialmente em termos dos elevados números de células T na derme e na epiderme, observou-se que as citocinas produzidas pelas células T em cada uma dessas doenças são muito diferentes.^3,4 A psoríase é uma doença determinada, em grande parte, por células T de linhagem Th17 e pela ativação associada da IL-17, enquanto a DA tem um forte componente de Th2 associado com superprodução de IL-4 e IL-13.³ A psoríase representa um exemplo de doença determinada por uma única via imune de polaridade, enquanto nos principais subtipos de DA, é comum a presença e ativação de duas subpopulações de células T (Th2 e Th22).⁶ Portanto, a psoríase é centrada em respostas do tipo 17; enquanto na DA predominam as respostas de padrão Th 2 e Th22, com polarização para tipo 1 comum nas lesões crônicas.⁶

Foi sugerido um novo paradigma para a patogênese da DA, que aponta para a importância de se determinar se a patogênese é um problema de barreira ou uma anormalidade imunológica e para o reconhecimento da ativação progressiva dos eixos imunes Th2 e Th22 da fase aguda para a fase crônica da DA.⁷> Como a doença provavelmente incorpora uma anormalidade imunológica, é essa anormalidade que perpetua o fenótipo da doença. Esse processo começa com elevação de citocinas na pele não lesada, com aumentos na doença aguda, ainda mais amplificados na pele com doença crônica. Essas citocinas acarretam diversas alterações, como infrarregulação de peptídeos antimicrobianos, infrarregulação de elementos de barreira (filagrina, loricrina e lipídeos), ciclo prurido/escoriação e desenvolvimento de hiperplasia, todos fenômenos que levam à doença crônica.

A psoríase é bem conhecida como doença sistêmica, mas recentes pesquisas demonstram a natureza sistêmica da DA, revelando que pacientes com DA têm maior ativação imune que pacientes com psoríase com mesma atividade moderada a grave da doença.^8,9 Além disso, pacientes com DA apresentaram níveis elevados de células T ativadas, citocinas circulantes e marcadores de doença cardiovascular (CV). O vínculo com doença cardiovascular foi reforçado por uma metanálise conduzida por Ewald em 2015, que observou um aumento das vias de sinalização de aterosclerose em pacientes com DA.⁵ Essa associação foi corroborada por dois estudos recentemente publicados, como Silverberg e cols, que reforçou a associação entre DA e doença CV / infarto do miocárdio, e de Hjuler e cols que evidenciou calcificações das artérias coronárias em pacientes com DA.^10,11 O nível sérico de Proteína-C-Reativa (PCR) também mostrou estreita correlação com a gravidade da DA, e é recomendado para pacientes com DA moderada a grave, sendo superior ao nível de Desidrogenase Lática (DHL).¹²

Para saber mais sobre os diferentes eixos imunes envolvidos na DA, os investigadores estão estudando o dupilumabe, um anticorpo monoclonal IL-4Rα com potencial para inibir as vias de sinalização de IL-4 e de IL-13. Foi demonstrado que dupilumabe produz infrarregulação das citocinas Th2 e dos marcadores Th17 e Th22, com resultados significativos na dose de 300 mg e resultados mistos na dose de 150 mg.^13,14 A dose de 300 mg de dupilumabe também produziu uma redução estatisticamente significante da queratina 16, um marcador de proliferação, demonstrando a melhora da hiperplasia.¹⁴

Dupilumabe também mostrou produzir uma reversão significativa do fenótipo de DA, já na semana 4 e na semana 16:¹⁵

• semana 4: 57,8% de melhora em relação ao basal comparados a 7,6% com placebo (P<0,001)
• semana 16: 95,2% de melhora comparados a 38% com placebo (P<0,001).

Nas análises imuno-histoquímicas, dupilumabe também reverteu os defeitos de barreira da DA, incluindo a hiperplasia, melhora da pele lesada, redução da expressão de queratina 16, diminuição da espessura da epiderme e normalização da filagrina.¹⁵