Die Prävention ist ein aktiver Ansatz zur Bekämpfung der atopischen Dermatitis (AD). In zahlreichen Studien wurde eine Korrelation zwischen einer Beeinträchtigung der Hautbarriere und dem Risiko für eine AD hergestellt1-3. Die Untersuchung des Trans-Epidermal Water Loss (TEWL) als Funktionsindikator der Hautbarriere bei 2 Tage alten Säuglingen durch Kelleher et al. zeigte, dass bei Säuglingen mit einem TEWL im oberen Viertel die Wahrscheinlichkeit, im Alter von 12 Monaten eine AD zu entwickeln, um das 7,1-Fache erhöht ist. Entsprechend waren Patienten mit einem Wert im unteren Viertel vor der Entstehung einer AD geschützt. Es ist wichtig zu erwähnen, dass zu diesem frühen Zeitpunkt im Alter von 2 Tagen die Korrelation unabhängig vom Vorhandensein einer Filaggrin-Mutation gezeigt werden konnte.1 Somit deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass ein Zeitfenster für die Prävention der AD besteht.
Randomisierte, kontrollierte Studien in den ersten Lebenswochen bei Säuglingen, die ein hohes Risiko aufweisen, an AD zu erkranken, zeigten, dass die Therapie mit einem Emolliens ab der Geburt einen sinnvollen, sicheren und wirksamen Ansatz zur Prävention der AD darstellt.2,3 Eine Studie ergab eine Verringerung des relativen Risikos um 50 % (95-%-KI, 0,28-0,9; P = 0,017) im Vergleich zu Placebo im Alter von 6 Monaten bei Anwendung eines Emolliens am ganzen Körper.2 In einer weiteren Studie zeigte sich ein ähnliches Ergebnis: 32 % weniger Säuglinge entwickelten in Woche 32 eine AD (P = 0,012), wenn sie mit Emollientien behandelt wurden im Vergleich zu Placebo.3 Sollten diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden, wäre die Behandlung mit Emollientien ab der Geburt eine einfache und kostengünstige Intervention, mit der die Krankheitslast von Allergien weltweit reduziert werden könnte.
In dem Bemühen, der Entwicklung einer AD entgegenzuwirken, wurden die geschädigte Hautbarriere und ihre Wiederherstellung untersucht. Die von Eskai et al. durchgeführte Studie zur Quantifizierung von Filaggrin bei Erwachsenen und Kindern mit AD zeigte, dass trotz der charakteristischen Herunterregulierung bei erwachsenen Patienten mit AD die Expression von Filaggrin bei Kindern mit AD und gesunden Kindern vergleichbar war.4 Ein Filaggrin-Mangel spielt demzufolge bei der frühkindlichen AD keine Rolle (außer bei Vorliegen einer Mutation), während er beim Erwachsenen durch eine chronische Exposition mit Zytokinen und S. aureus bedingt sein kann.
Eine weitere Evaluation von möglichen Schwachstellen in der Hautbarriere ergab, dass Patienten mit AD eine deutlich verminderte Lipidmenge im Stratum corneum aufwiesen, sowohl im Bereich von Läsionen als auch in gesunder Haut.5
Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Hemmer, wie zum Beispiel Crisaborol, verhindern den Abbau von cAMP zu AMP.6 Durch den Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels wird die Proteinkinase A aktiviert und die Transkription von pro-inflammatorischen Zytokinen unterdrückt.6 In zwei Phase-III-Studien (NCT02118766 und NCT02118792) wurde die Wirksamkeit von Crisaborol bei AD nachgewiesen.7 Beide Studien zeigten in Woche 4 eine > 30%-ige Verbesserung im Investigator Static Global Assessment (ISGA) sowie eine Verminderung des Juckreizes im Vergleich zu Placebo.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit von Crisaborol, definiert als ein ISGA-Score von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (nahezu erscheinungsfrei) mit einer Verbesserung um 2 Grad oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, wurde an Tag 29 erreicht.7
Bei der topischen Verabreichung von Crisaborol an Kinder und Erwachsene wurden außerdem Daten zur Sicherheit der topischen Verabreichung erhoben.8,9 Dabei fanden sich keine oder nur geringe Blutwertveränderungen und keine klinisch relevanten Sicherheitsmeldungen. In der unverblindeten Sicherheitsstudie über 48 Wochen waren Brennen und Stechen an der Applikationsstelle die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse (TAUE), die bei 2,3 % der Patienten in der Crisaborol-Gruppe auftraten.10
Crisaborol ist der erste PDE-4-Hemmer, der von der FDA zugelassen wurde. Weitere PDE-4-Hemmer befinden sich aber in der Entwicklung, darunter:
(Unter https://clinicaltrials.gov/ finden Sie Studien zu den aufgeführten PDE-4-Hemmern)
JAK1-Inhibitoren wie Tofactinib haben eine frühe Wirksamkeit bei der topischen Behandlung der AD gezeigt.
In einer 4-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie (NCT02001181) bei 69 Erwachsenen mit leichter bis moderater AD wurde eine signifikant höhere Wirksamkeit der Tofacitinib-Salbe im Vergleich zur Trägersubstanz (Placebo) nachgewiesen, mit einem frühzeitigen Wirkeintritt und einer mit Placebo vergleichbaren Sicherheit bzw. lokalen Verträglichkeit.11 Es war nur eine geringe systemische Resorption vorhanden, selten TAUE, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und keine Fälle, bei denen die Behandlung wegen eines TAUE abgesetzt werden musste. Die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beim Eczema Area and Severity Index (EASI) war mit Tofacitinib signifikant (P < 0,001) höher (-81,7 %) als unter Placebo (-29,9 %).
Weitere statistisch signifikante und/oder sonstige nennenswerte Ergebnisse waren:
Die JTE-052-Salbe, ein pan-JAK-Inhibitor, hat in einer, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-II-Studie (JapicCTI-152887) ähnliche Ergebnisse bei AD gezeigt.12 Bei zweimal täglicher Verabreichung über 4 Wochen an 327 Patienten erreichten 23 % der Patienten unter der höchsten Dosierung einen ISGA von 0 oder 1 mit einer Verbesserung ≥ 2 im Vergleich zu 3 % unter der Behandlung mit der Trägersubstanz (P = 0,04). 90 % dieser Patienten zeigten eine moderate Ausprägung der Erkrankung. Der modifizierte EASI (mEASI) war ebenfalls statistisch signifikant verändert bei allen Dosierungen von JTE-052 mit einer Reduktion des mEASI von -42 (0,25 %) bis -73 (3 %) (jeweils P < 0,001) im Vergleich zu Placebo (-12). Die Verminderung des Juckreizes, sowohl bei Tag als auch während der Nacht, waren ebenfalls bei allen Konzentrationen signifikant (P < 0,001). Der Pruritis Numerical Rating Scale (NRS) verringerte sich bereits in der ersten Nacht. Die JTE-52-Salbe war in Konzentrationen bis zu 3 % sicher in der Anwendung und wurde gut vertragen.
Zuletzt ist der Wirkstoff Tapinarof (GSK2894512) erwähnenswert, bei dem es sich um einen Wirkstoff natürlichen Ursprungs handelt, der sich als topisches Therapeutikum bei Patienten mit Psoriasis und AD als wirksam erwiesen hat.13 Die entzündungshemmende Wirkung dieses Wirkstoffs wird durch die Aktivierung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) vermittelt. Der AhR-Antagonist Tapinarof erhöht die Expression von Proteinen mit Barrierefunktion und besitzt ähnliche Eigenschaften und Wirkungen wie Steinkohleteer, jedoch ohne die üblicherweise vorhandenen Einschränkungen in der Anwendung. Die topische Behandlung von AhR-defizienten Mäusen mit Tapinarof führt zu einem substanzvermittelten Rückgang des Erythems, der Hautverdickung und der Zytokinexpression in der Haut.13
Offenlegungserklärung der Referentin: Die Referentin hat angegeben, dass sie als Beraterin für Eli Lilly, Galderma, Genentech, GSK-Stiefel, Novartis, Pfizer, Sanofi-Regeneron und Valeant tätig und derzeit an Forschungsprojekten von Galderma, Incyte, Leo, Pfizer und Regeneron beteiligt ist.
Aufgezeichnet von: Debbie Anderson, PhD
Überprüft von: Victor Desmond Mandel, MD