• Riconoscere la necessità della prevenzione come metodo di trattamento proattivo in pazienti che sono a rischio elevato.
• Passare in rassegna terapie nuove e attualmente oggetto di ricerca che possono dimostrarsi utili nel trattamento della dermatite atopica.

La prevenzione è un approccio attivo per combattere la dermatite atopica (DA). In effetti, differenti studi hanno fornito una correlazione tra un’alterata barriera e il rischio di DA.^1-3 Passando in rassegna la perdita di acqua transepidermica (transepidermal water loss, TEWL) quale stato funzionale della barriera in neonati di 2 giorni di vita, Kelleher et al. sono stati in grado di correlare un aumento di 7,1 volte nello sviluppo di DA a 12 mesi per quelli con TEWL nel quartile più alto.¹ In modo simile, i pazienti nel quartile più basso avevano un effetto protettivo contro lo sviluppo di DA. È importante menzionare che questo punto temporale precoce di 2 giorni ha mostrato una correlazione indipendentemente dallo stato della mutazione di filaggrina del paziente.¹ Questi rilievi suggeriscono ulteriormente che c’è una finestra di opportunità per la prevenzione di DA.

Studi controllati randomizzati nelle prime settimane di vita in neonati ad alto rischio hanno dimostrato che la terapia con emollienti dalla nascita rappresenta un approccio praticabile, sicuro ed efficace per la prevenzione della DA.^2,3 Uno studio ha mostrato una riduzione del rischio relativo del 50% (IC 95%, 0,28-0,9; p=0,017) in confronto con placebo a 6 mesi di età con l’applicazione di terapia emolliente su tutto il corpo.² Un altro studio ha mostrato risultati simili con il 32% in meno di neonati trattati con emollienti che sviluppavano DA (p =0,012) a 32 settimane in confronto con placebo.³ Pertanto, se confermata in grandi studi, la terapia con emollienti dalla nascita sarebbe un intervento semplice e a basso costo che potrebbe ridurre il carico globale delle malattia allergiche.

In uno sforzo teso a contrastare lo sviluppo di DA, è stata studiata la ricerca sulle deficienze della pelle e la sostituzione nelle deficienze stesse. Eskai et al. hanno eseguito uno studio quantificando la quantità di filaggrina in adulti e bambini con DA, dimostrando che, nonostante la caratteristica downregolazione in pazienti adulti con DA, l’espressione di filaggrina era simile in bambini con DA e bambini sani.⁴ Pertanto, la deficienza di filaggrina non è un problema nella DA pediatrica precoce (a meno che ci sia la presenza di una mutazione), mentre nell’adulto può riflettere l’esposizione cronica a citochine e S. aureus.

Un’altra rassegna sulla deficienza della barriera ha rivelato che pazienti con DA hanno livelli lipidici marcatamente ridotti nello strato corneo sia nella pelle lesa che in quella non lesa.⁵

Gli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE-4), come il crisaborolo, impediscono la degradazione del cAMP a AMP.⁶ Livelli aumentati di cAMP intracellulare attivano la protein chinasi A e sopprimono la trascrizione di citochine proinfiammatorie.⁶ Due studi di fase 3 (NCT02118766 e NCT02118792) hanno dimostrato efficacia quando si utilizzava crisaborolo.⁷ Un miglioramento >30% è stato dimostrato a 4 settimane per l’Investigator Static Global Assessment (ISGA) in entrambi gli studi come pure miglioramenti del prurito quando confrontato con placebo. Un miglioramento per il crisaborolo è stato definito come ISGA di 0 (pelle libera) o 1 (pelle quasi libera) al giorno 29 con un miglioramento di 2 gradi o maggiore dal basale.⁷

Sono state anche raccolte informazioni sul dosaggio di sicurezza topica quando il crisaborolo è stato dosato topicamente a bambini e adolescenti.^8,9 I risultati hanno dimostrato minimi aumenti o nessun aumento dei livelli ematici e nessuna segnalazione di sicurezza clinicamente importante. Infine, nello studio di sicurezza di 48 settimane open-label, la sensazione di bruciatura e di puntura nel sito di applicazione erano gli eventi avversi emergenti dal trattamento (EAET) più comuni e si verificavano nel 2,3% del gruppo crisaborolo.¹⁰

Mentre il crisaborolo è il primo inibitore PDE4 approvato da FDA, altri sono attualmente in sviluppo e comprendono (vedi: https://clinicaltrials.gov/ per studi collegati con questi inibitori PDE4):

• OPA-15405
• E6005/RVT-501
• DRM02
• GW842470X
• Leo-29102.

Gli inibitori JAK1, come tofacitinib, hanno mostrato un’efficacia precoce nel trattamento topico di DA.

Uno studio di 4 settimane, di fase IIa, in doppio cieco, controllato con veicolo (NCT02001181) in 69 adulti con DA lieve-moderata ha dimostrato una efficacia significativamente maggiore della pomata con tofacitinib vs veicolo, con una precoce insorgenza dell’effetto e confrontabili sicurezza/tollerabilità locale col veicolo.¹¹ Erano presenti un assorbimento sistemico identificabile limitato, EAET infrequenti, nessun evento avverso grave e nessuna interruzione a causa di EAET. La modificazione percentuale media dal basale alla settimana 4 nel punteggio Eczema Area and Severity Index (EASI) era significativamente maggiore (p<0,001) per tofacitinib (-81,7%) vs veicolo (-29,9%).

Altre significatività statistiche e/o altri rilievi osservati erano i seguenti:

• Punteggio Physician Global Assessment (PGA) alla settimana 1 e alla settimana 4 (55% in terapia con tofacitinib, p<0,001 alla settimana 4)
• Area della superficie corporea (body surface area, BSA) alla settimana 4 (45% in terapia con tofacitinib, p<0,001)
• La risoluzione del prurito ha dimostrato una separazione già al giorno 2 ed era significativa alla settimana 4 (p<0,001).

La pomata JTE-052, un inibitore pan-JAK, ha mostrato risultati simili per DA in uno studio clinico di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato con veicolo (JapicCTI-152887).¹² In uno studio di dosaggio due volte al dì di 4 settimane su 327 pazienti, il 23% dei pazienti nel dosaggio più elevato (3%) ha ottenuto un ISGA di 0 o 1 con ≥2 miglioramento vs 3% con veicolo (p=0,04). Il 90% di questi pazienti aveva una gravità di malattia moderata. Anche l’EASI modificato (mEASI) era statisticamente significativo a tutti i dosaggi JTE-052 con una riduzione mEASI di -42 (0,25%) fino a -73 (3%) (tutti p<0,001) vs veicolo (-12). Anche le riduzioni nel prurito diurno e notturno erano significative (p<0,001) a tutte le concentrazioni. Il punteggio della scala di valutazione numerica del prurito (numerical rating scale - NRS) risultava ridotto già nella notte del giorno 1. La pomata JTE-052, a dosi fino al 3%, era sicura e ben tollerata.

Infine, tapinarof (GSK2894512) è un trattamento topico derivato naturalmente con dimostrata efficacia per pazienti con psoriasi e DA.¹³ Le proprietà antinfiammatorie di questo farmaco sono mediate attraverso l’attivazione del recettore aril-idrocarburo hydrocarbon (AhR). Tapinarof, come agonista AhR, aumenta l’espressione della proteina della barriera e ha qualità ed effetti simili al catrame di carbone ma senza le limitazioni comunemente rilevate con il suo utilizzo. Il trattamento topico di topi AhR-sufficienti conduce a riduzioni, guidate dai composti, dell’eritema, dello spessore dell’epidermide e dei livelli delle citochine tissutali.¹³