Han pasado 30 años desde el descubrimiento del aumento de la actividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) y la disminución de los niveles de monofosfato de adenosina cíclica intracelular (cAMP) en los leucocitos de la sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica (DA).^1,2 Este conocimiento condujo al desarrollo de una terapia específica para la PDE-4 en el tratamiento de la DA como terapia antiinflamatoria. Los estudios a largo plazo están ahora disponibles para los inhibidores de la PDE-4, como el crisaborol tópico.³ Los estudios AD-301 y AD-302 fueron estudios doble ciego, controlados por vehículos, de seguridad y eficacia que duraron 4 semanas.³ El estudio a largo plazo correspondiente fue el AD-303, el cual fue un estudio de seguridad abierto, de brazo único que duró 48 semanas.⁴

En el estudio inicial, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir ya sea crisaborol o vehículo BID durante 28 días. Después de la finalización, los pacientes fueron inscritos en el ensayo a largo plazo donde todos los pacientes recibieron crisaborole BID y fueron reevaluados cada 28 días. Crisaborol demostró una puntuación de la ISGA estadísticamente significativa de claro o casi claro en comparación con el placebo (P<0,001) con valor significativo observado ya en el día 8.³ Los datos de seguridad a largo plazo demostraron una baja frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), ninguna diferencia de eventos adversos (EA) a lo largo del tiempo, ningún problema de acumulación y ninguna señal de seguridad en los signos vitales, valores de laboratorio, infecciones o neoplasias.⁴ Cierta información es todavía desconocida acerca de crisaborole tal como:

• Eficacia comparativa
• Rentabilidad
• Efecto sobre las regiones (cara)
• Problemas con el escozor
• Datos de pacientes menores de 2 años.

Existen inhibidores adicionales de la PDE-4 actualmente en fase de prueba que incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente notificado en la Tabla 1.

Las investigaciones iniciales de tapinarof (GSK2894512) en pacientes con DA de moderada a grave han mostrado resultados prometedores en varios niveles de dosis. Las TEAE se informaron en el 13% al 15% de los pacientes en los grupos de tratamiento en comparación con el 10% en los grupos de vehículos. Se informaron datos mínimos de DA para este estudio.⁵

Un estudio de fase 2 de un inhibidor tópico del JAK, JTE-052, también ha sido estudiado y mostró respuestas similares al cambio en la puntuación modificada del Área de Eczema e Índice de Severidad (m-EASI) (m-EASI) desde el punto de partida como el tacrolimus, un control activo. El estudio también demostró una tasa mucho menor de reacciones en el lugar de la aplicación que la encontrada en el tacrolimus.⁶

La vía prostaglandina/leucotrieno es otra vía que se está investigando. La vía del ácido araquidónico es responsable de transformar los fosfolípidos de las membranas plasmáticas en eicosanoides, una clase de mediadores inflamatorios. Mientras que los leucotrienos son importantes en la patogénesis del asma, se ha encontrado que los eicosanoides están en altas concentraciones en la piel de los pacientes con DA.

ZPL-521, un inhibidor de la fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2), previene la conversión de los fosfolípidos de la membrana plasmática en ácido araquidónico, que es la enzima que limita la velocidad en la producción de eicosanoides.⁷

La prevención de la DA también debe tenerse muy en cuenta en los lactantes de alto riesgo. Se ha demostrado que el uso de emolientes disminuye la incidencia del desarrollo de la DA en niños de 6 meses de edad [riesgo relativo (RR) 0,50, 95%; intervalo de confianza (CI) 0.28-0.90] (P=0.02).⁸ Por lo tanto,  se sugirió que el tratamiento con emolientes desde el nacimiento representa un enfoque factible, seguro y efectivo para la prevención de la dermatitis atópica .

El dupilumab es un potente bloqueador de las vías IL4/IL13 (Th2) y ha sido aprobado para su uso en la DA a una dosis de carga de 600 mg con 300 mg cada dos semanas subsiguientes. Los datos del estudio CHRONOS demostraron una mejora significativa en la puntuación del Investigator's Global Assessment (IGA), el Eczema Area and Severity Index (EASI) 75, y las puntuaciones del EASI 90 con dupilumab en comparación con el placebo durante un período de 52 semanas.9 También se revisaron los que no respondieron, y aunque no alcanzaron el punto final de EASI 75, los pacientes demostraron respuestas buenas, muy buenas o excelentes en la puntuación de IGA.

Un estudio para evaluar la seguridad a largo plazo del dupilumab administrado a participantes pediátricos

(de ≥6 meses a <18 años de edad) con dermatitis atópica todavía está en marcha.¹⁰ Este estudio de fase 2a, abierto, de dosis ascendente para pacientes con DA que no recibieron corticosteroides tópicos se investigó el uso de dupilumab en edades de 6-11 años y 12-17 años.¹⁰ Las puntuaciones del IGA para cada grupo fueron de 4 y 3 o 4, respectivamente. Se utilizaron dos niveles de dosis en cada grupo de edad: 2 mg/kg y 4 mg/kg. Este fue un estudio de dos partes, en el que la parte A tenía una dosis con un seguimiento de ocho semanas y la parte 2 con cuatro dosis semanales con un seguimiento de ocho semanas. Los estudios farmacocinéticos iniciales mostraron resultados favorables con ambas partes del estudio en ambos grupos de niños sin acumulación inusual.

Los inhibidores del JAK, como el baracitinib, el upadacitinib, el PF-04965842 y el ASN002 también han mostrado ser prometedores en adultos con DA de moderada a grave.

Existe una corriente ascendente de productos biológicos emergentes para su uso en la DA, muchos de los cuales aún se encuentran en ensayos clínicos.(Tabla 2). Se espera que el área continúe creciendo con la esperanza de que nuevos tratamientos estén disponibles para los pacientes con DA en los próximos años.

El uso de terapias sistémicas para la DA debe ser considerado cuidadosamente antes de ser iniciado. Se deben consultar las recomendaciones actuales del Consejo Internacional del Eccema para determinar el mejor momento y enfoque para incorporar la terapia sistémica para la DA.

Existe una vía de investigación que se centra en el enfoque microbiano para tratar la DA. La investigación preliminar ha mostrado la presencia de una bacteria Staphylococcus coagulase negativa en la piel que secreta lantibióticos que son antimicrobianos para Staphylococcus aureus.¹¹ La investigación en esta área continúa con gran interés en los resultados.