Sono passati 30 anni dalla scoperta dell’aumentata attività della fosfodiesterasi-4 (PDE-4) e dei diminuiti livelli di cAMP intracellulare nei leucociti del sangue periferico di pazienti con dermatite atopica (AD).^1,2 Tale conoscenza ha condotto allo sviluppo di una terapia mirata per PDE-4 nel trattamento della DA come una terapia antinfiammatoria. Studi a lungo termine sono ora disponibili per gli inibitori PDE-4, come il crisaborolo topico.³ Gli studi AD-301 e AD-302 erano entrambi sperimentazioni in doppio cieco, controllate con veicolo, relative a sicurezza ed efficacia della durata di 4 settimane.³ Il corrispondente studio a lungo termine era AD-303, una sperimentazione open-label, a braccio singolo relativa alla sicurezza della durata di 48 settimane.⁴

Nello studio iniziale, i pazienti venivano randomizzati a ricevere crisaborolo o veicolo BID per 28 giorni. Dopo il completamento, i pazienti sono stati arruolati nello studio a lungo termine in cui tutti i pazienti hanno ricevuto crisaborolo BID e sono stati rivalutati ogni 28 giorni. Crisaborolo ha dimostrato un punteggio ISGA statisticamente significativo di pelle libera o quasi libera in confronto con placebo (p<0,001) con la significatività osservata già al giorno 8.³ Dati di sicurezza a lungo termine hanno dimostrato una bassa frequenza di eventi avversi collegati al trattamento (EACT), nessuna differenza tra eventi avversi (EA) nel corso del tempo, nessun problema di accumulo e nessuna segnalazione relativa alla sicurezza nei parametri vitali, nei valori di laboratorio, nelle infezioni o nelle neoplasie.⁴ Alcune informazioni non sono ancora note relativamente al crisaborolo, quali:

• Efficacia comparativa
• Costo-efficienza
• Effetto su regioni (volto)
• Problemi con la sensazione di puntura
• Dati per pazienti sotto i 2 anni di età.

Ci sono altri inibitori PDE-4 attualmente in studi di fase tra cui, ma non sono i soli, quelli riportati nella Tabella 1.

Ricerche iniziali sulla crema di tapinarof (GSK2894512) in pazienti con DA moderata-grave hanno mostrato risultati promettenti a vari livelli di dosaggio. Sono stati riportati EACT nel 13% - 15% dei pazienti nei gruppi di trattamento in confronto con il 10% nei gruppi veicolo. Sono stati riportati dati di EA minimi per questo studio.⁵

È stato condotto anche uno studio di fase 2 su un inibitore JAK topico, JTE-052, e ha mostrato risposte simili, per il cambiamento nel punteggio del modified Eczema Area and Severity Index (m-EASI) dal basale, a quelle di tacrolimus, un controllo attivo. Lo studio ha anche dimostrato un tasso molto inferiore di reazioni nel sito di applicazione rispetto a quelle reperite con tacrolimus.⁶

La via prostaglandina/leucotriene è un altro percorso oggetto di ricerca. La via dell’acido arachidonico è responsabile della trasformazione dei fosfolipidi della membrana plasmatica in eicosanoidi, una classe di mediatori infiammatori. Mentre i leucotrieni sono importanti nella patogenesi dell’asma, gli eicosanoidi sono stati rilevati in elevate concentrazioni nella pelle di pazienti con DA.

ZPL-521, un inibitore della fosfolipasi A2 citosolica (cPLA2), impedisce la conversione dei fosfolipidi della membrana plasmatica in acido arachidonico, che è l’enzima limitante il tasso di produzione di eicosanoidi.⁷

La prevenzione della DA dovrebbe essere considerata in neonati ad alto rischio. L’utilizzo di emollienti si è mostrato in grado di ridurre l’incidenza dello sviluppo di DA in bambini di 6 mesi di età [rischio relativo (RR) 0,50, intervallo di confidenza (IC) al 95% 0,28-0,90] (p=0,02).⁸ Pertanto, è stato suggerito che la terapia con emollienti dalla nascita rappresenta un approccio praticabile, sicuro ed efficace per la prevenzione della dermatite atopica.

Dupilumab è un potente bloccante della via IL4/IL13 (Th2) ed è stato approvato per l’utilizzo in DA a una dose di carico di 600 mg con susseguente dosaggio di 300 mg a settimane alterne. Dati dello studio CHRONOS dimostrano un miglioramento significativo nel punteggio Investigator’s Global Assessment (IGA), nell’Eczema Area and Severity Index (EASI) 75 e nei punteggi EASI 90 con dupilumab in confronto con placebo nell’arco di un periodo di 52 settimane.⁹ Sono stati passati in rassegna anche i non-responder, e mentre essi non hanno raggiunto il parametro di valutazione EASI 75, i pazienti hanno ancora dimostrato risposte buone, molto buone o eccellenti nel punteggio IGA.

Uno studio per valutare la sicurezza a lungo termine di dupilumab somministrato in partecipanti pediatrici (≥6 mesi fino a <18 anni di età) con DA è ancora in corso.¹⁰ Questo studio di fase 2a, open-label, di aumento della dose per pazienti con DA che non hanno avuto risultati con corticosteroidi topici, ha studiato l’utilizzo di dupilumab nelle fasce di età 6-11 anni e 12-17 anni.¹⁰ I punteggi IGA per ogni gruppo erano 4 e 3 o 4, rispettivamente. Sono stati utilizzati due livelli di dose in ogni gruppo di età: 2 mg/kg e 4 mg/kg. Si trattava di uno studio in due parti, con la parte A che riceveva 1 dose con un follow-up di 8 settimane e la parte 2 con 4 dose settimanali con un follow-up di 8 settimane. Studi iniziali di farmacocinetica hanno mostrato risultati favorevoli con entrambi le parti dello studio in entrambi i gruppi di bambini senza accumulo insolito.

Gli inibitori JAK, come baracitinib, upadacitinib, PF-04965842 e ASN002 hanno anche mostrato promesse in adulti con DA da moderata a grave.

Ci sono biologici emergenti per l’utilizzo in DA, molti dei quali sono ancora in studi clinici (Tabella 2).  Ci si attende che l’area continui a crescere negli anni a venire con – si spera – nuovi trattamenti che divengano presto disponibili per pazienti con DA.

L’utilizzo di terapie sistemiche per DA dovrebbe essere attentamente considerato prima di iniziare. Le raccomandazioni attuali dell’International Eczema Council dovrebbero essere consultate per determinare il momento migliore e il migliore approccio per incorporare la terapia sistemica per DA.

C’è un percorso di ricerca che si concentra sull’approccio al microbioma per trattare la DA. Una ricerca preliminare ha mostrato la presenza di uno Staphylococcus coagulasi-negativo sulla pelle che secerne lantibiotici, che sono antimicrobici nei confronti dello Staphylococcus aureus.¹¹ La ricerca in quest’area è in corso con un grande interesse per i risultati attesi.