Já se passaram 30 anos desde a descoberta da atividade aumentada de fosfodiesterase 4 (PDE-4) e dos menores níveis intracelulares de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) nos leucócitos do sangue periférico de pacientes com dermatite atópica (DA).^1,2 Esse conhecimento levou ao desenvolvimento da terapia direcionada para PDE-4 como tratamento anti-inflamatório para DA. Hoje estão disponíveis estudos de longo prazo feitos com inibidores de PDE-4, como crisaborole tópico.³ Os estudos AD-301 e AD-302 são ambos estudos de segurança e eficácia, duplo-cegos e controlados por veículo, com duração de 4 semanas.³ O estudo de longo prazo correspondente foi o AD-303, um estudo de segurança aberto, com grupo único, que durou 48 semanas.⁴

No estudo inicial, os pacientes foram randomizados para receberem crisaborole ou veículo duas vezes ao dia por 28 dias. Após a conclusão, os pacientes foram incluídos no estudo de longo prazo, no qual todos receberam crisaborole duas vezes ao dia e foram reavaliados a cada 28 dias. O uso do crisaborole teve como resultado estatisticamente significante escores de limpo ou quase limpo no ISGA na comparação com placebo (P<0,001) com significância já no dia 8.³ Os dados de segurança no longo prazo mostraram baixa frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento (EART), ausência de diferenças nos eventos adversos (EAs) ao longo do tempo, nenhum problema de acúmulo e nenhuma questão de segurança nos sinais vitais e valores laboratoriais, infecções ou neoplasias.⁴ Certas informações sobre crisaborole ainda são desconhecidas, como por exemplo:

• Eficácia comparativa
• Relação custo-efetividade
• Efeitos nas áreas (face)
• Problemas de ardência
• Dados em pacientes com menos de 2 anos de idade.

Há outros inibidores de PDE-4 atualmente em estudo, incluindo, entre outros, os descritos na Tabela 1.

Os primeiros estudos de tapinarof (GSK2894512) na forma creme, em pacientes com DA moderada a grave, mostraram resultados promissores com vários níveis de dose. Foram relatados EAs coincidentes com o tratamento em 13% a 15% dos pacientes dos grupos de tratamento comparados a 10% dos grupos do veículo. Dados mínimos sobre EAs foram relatados nesse estudo.⁵

Também foi conduzido um estudo de fase 2 de um inibidor de JAK tópico, JTE-052, que mostrou respostas semelhantes às do controle ativo, tacrolimo, em termos da variação no escore do Índice de Gravidade e Área do Eczema modificado (m-EASI) em relação ao basal. O estudo também demonstrou uma frequência muito menor de reações no local da aplicação do que a observada com tacrolimo.⁶

A via prostaglandina/leucotrieno é outro caminho seguido pelas pesquisas. A via do ácido araquidônico é responsável por transformar os fosfolipídeos da membrana plasmática em eicosanoides, uma classe de mediadores inflamatórios. Embora os leucotrienos sejam importantes na patogênese da asma, os eicosanoides foram encontrados em altas concentrações na pele de pacientes com DA.

ZPL-521, um inibidor de fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), previne a conversão dos fosfolipídeos da membrana plasmática em ácido araquidônico por inibir a enzima limitante da velocidade de produção de eicosanoides.⁷

Deve-se cogitar com muita atenção a prevenção da DA em lactentes de alto risco. O uso de emolientes mostrou ser capaz de diminuir a incidência de desenvolvimento de DA em crianças de 6 meses de idade [risco relativo (RR) 0,50, intervalo de confiança (IC) 95% 0,28-0,90] (P=0,02).⁸ Por isso, sugeriu-se que a terapia emoliente desde o nascimento representa uma estratégia viável, segura e eficaz para prevenção de dermatite atópica.

Dupilumabe é um potente bloqueador das vias IL4/IL13 (Th2) e foi aprovado para uso em DA na dose de ataque de 600 mg seguida de 300 mg a cada duas semanas. Os dados do estudo CHRONOS demonstraram melhora significativa nos escores da Avaliação Global pelo Investigador (IGA), do Índice de Gravidade e Área do Eczema (EASI) 75 e EASI 90 com dupilumabe comparado a placebo em um período de 52 semanas.⁹ Também foram analisados os não responsivos e, embora eles não tenham alcançado o desfecho de EASI 75, os pacientes ainda mostraram respostas boas, muito boas ou excelentes no escore IGA.

Continua em andamento um estudo para avaliar a segurança do dupilumabe administrado a participantes pediátricos (≥6 meses a <18 anos de idade) com dermatite atópica.¹⁰ Esse estudo de fase 2a, aberto, com doses ascendentes, em pacientes com DA que não responderam a corticosteroides tópicos, investigou o uso de dupilumabe nas faixas etárias de 6-11 anos e 12-17 anos.¹⁰ Os escores IGA de cada grupo foram, respectivamente, 4 e 3 ou 4. Em cada grupo etário foram usadas duas doses distintas: 2 mg/kg e 4 mg/kg. Esse estudo teve 2 partes: na parte A foi usada 1 dose com acompanhamento por 8 semanas e na parte 2 foram usadas 4 doses semanais com acompanhamento de 8 semanas. Os estudos farmacocinéticos iniciais mostraram resultados favoráveis em ambas as partes do estudo, em ambos os grupos de crianças, sem acúmulo além do esperado.

Os inibidores de JAK, tais como baracitinibe, upadacitinibe, PF-04965842 e ASN002 também vêm mostrando resultados promissores em adultos com DA moderada a grave.

Vêm surgindo muitos novos agentes biológicos para uso em DA, muitos dos quais ainda estão na fase de estudos clínicos (Tabela 2). Essa área deverá continuar crescendo, e espera-se que novos tratamentos sejam colocados à disposição dos pacientes com DA nos próximos anos.

O uso de terapias sistêmicas para DA deve ser avaliado com cautela antes de ser iniciado. Deve-se consultar as atuais recomendações do Conselho Internacional de Eczema para se determinar o melhor momento e a melhor abordagem para incorporar o tratamento sistêmico da DA.

Há uma linha de pesquisas cujo foco é o microbioma como abordagem ao tratamento da DA. Pesquisas preliminares mostraram a presença na pele de bactérias do gênero Staphylococcus coagulase-negativas que secretam lantibióticos com poder antimicrobiano contra Staphylococcus aureus.¹¹ As pesquisas nesse campo prosseguem, e seus resultados tem despertado grande interesse.